长寿老人健康老化机制揭示

如何实现健康老龄化，事关国家发展全局和亿万百姓福祉。

因此以健康长寿人群为研究对象，解析其健康老化分子机制，可对理解人类健康老化保护机制提供帮助，为新型抗衰老干预技术研发提供新的指导依据。近期，中国科学院昆明动物研究所孔庆鹏研究员团队的系列研究，揭示了在基因组的关键功能区域规避了体细胞突变、并维持特定区域的高甲基化状态，是百岁老人长寿的重要“秘诀”。

会在关键功能区域规避体细胞突变

随着人类年龄的增长，往往伴随着体细胞突变的逐步积累。这种积累，被认为是衰老相关疾病的重要驱动因素。

但包括大部分百岁老人在内的长寿人群，虽已极度衰老，却仍保持相对健康。流行病学调查还显示，大部分百岁老人在其超长的寿命中保持相对健康，这表明他们有能力抑制某些严重的与年龄相关的疾病，如动脉粥样硬化、冠状动脉疾病和阿尔茨海默病等。这与极端高龄时体细胞突变积累进而诱发衰老相关疾病的推论相矛盾。

“基于此前的研究，我们认为一种可能的解释是，大部分百岁老人具有独特的体细胞突变分布模式，逃避了与人类健康和生存密切相关的基因组区域中的有害突变事件。”孔庆鹏说。为检验这一观点，孔庆鹏团队联合重庆医科大学寸玉鹏教授团队，开展了一项特别的全基因组测序，样本来自73名女性百岁老人和51名随机的女性普通对照个体的外周血。

“我们发现，虽然这些百岁老人携带的基因组体细胞突变数目相比对照组无明显差异，但是其携带突变的有害程度，显著小于对照组。”中国科学院昆明动物研究所博士王昊天说，这些百岁老人在转录调控相关区域、转录活性区域、人类必需基因等基因组区域，携带的突变基因普遍较少。

有趣的是，研究人员还发现基因组上存在一些区域，百岁老人在这个区域表现为极度保守，即不发生体细胞突变；但在对照人群中，却与之相反。这些区域或其中的一部分，发生任何突变都是高度有害的。“深入分析显示，这些区域的功能相对重要。这也意味着这些百岁老人无意中规避了与人类健康密切相关的这些重要功能区域的有害突变。”孔庆鹏说。进一步分析发现，这些百岁老人的体细胞突变较少来源于修复缺陷，且其DNA修复相关基因的整体表达水平显著上升。这些证据显示，较强的损伤修复能力可能是他们能在关键区域规避突变的原因。此项研究通过全基因组测序揭示了百岁老人体细胞突变具有风险规避的特征。相关论文发表在《老化细胞》上。

存在大量特异高甲基化位点

“健康长寿抑或过早衰老，是遗传因素和环境因素共同作用的结果。”中国科学院昆明动物研究所肖富辉副研究员说，研究显示，这其中遗传因素的影响约占15%—35%。表观遗传学是连接环境与遗传的桥梁，其中DNA甲基化的高低，与衰老及老年病发生关系密切。

孔庆鹏团队联合海南医学院蔡望伟教授团队，利用全基因组DNA甲基化测序技术，构建了海南省不同年龄段个体高覆盖、无偏差的单碱基分辨率甲基化图谱。研究的外周血样本来自57例年龄在102岁左右的百岁老人、22例年龄在74岁左右的年长对照组和32例年龄在58岁左右的中年对照组。

该数据覆盖了超过人类基因组84%的2360余万个胞嘧啶—鸟嘌呤位点。进一步分析发现，与年长对照组相比，百岁老人存在大量的特异高甲基化位点，而在中年向老年转变过程中，这些位点倾向于随着衰老甲基化水平逐渐降低。分析发现这些位点显著富集在以H3K9me3修饰为标志的组成型异染色质区域。

“异染色质丢失是衰老的重要驱动力，而高甲基化有助于维持其稳定。”孔庆鹏说，此外，他们还发现，百岁老人这些高甲基化的区域所含转座子倾向低表达，且在其周边一定范围内的许多老年病基因呈现低表达。这项研究表明，基因组特定区域的高甲基化，可能通过维持异染色质稳定，进而促进人类健康老化。相关研究成果发表在国际期刊《国家科学评论》上。